Gestiftet wurde St. Mauritius 1135 vom Kölner Bürger Hermann de Scipionia („von Stave“) und seiner Frau Ida; die Weihe nahm Erzbischof Arnold I. 1141 vor. Die Kirche lag damals unmittelbar vor dem südlichen Westtor der römischen Stadtmauer an der Ausfallstraße nach Trier, auf dem Grundstück der Abtei St. Pantaleon. 1141 machte Arnold I. St. Mauritius zur Pfarrkirche, unterstellte sie der Abtei und gliederte ein Benediktinerinnenkloster an, dessen Nonnen aus Rolandswerth kamen. Von Anfang an war ein Westbau mit Nonnenempore vorgesehen.  Auch topographisch markiert St. Mauritius die frühe Pantaleonsvorstadt unmittelbar vor der ersten römischen Mauer; Reste sind bis heute im Umfeld nachweisbar.

Der erste Bau war eine romanische, vollständig eingewölbte Pfeilerbasilika ohne Querhaus, mit drei Jochen, Dreiapsidenabschluss und östlichen Flankentürmen; über der Nonnenempore erhob sich der quadratische Hauptturm. Spätgotische Umbauten vergrößerten die Fenster der Apsiden; in den 1530er-Jahren entstand eine vierjochige, rippengewölbte Südkapelle, in den 1640er-Jahren eine flachgedeckte Nordkapelle samt Sakristei. 1328 verfügte Papst Johannes XXII. die Inkorporation der Pfarrei in St. Pantaleon; sie wurde 1346 vollzogen.

Im 18. Jahrhundert erhielt die Kirche eine barocke Ausstattung; 1752 wurde ein neuer Hochaltar errichtet. 1770–1778 entstand als Klosterneubau die bis heute bestehende „Wolkenburg“. Die Säkularisation 1802 hob die Abtei St. Pantaleon auf; damit löste sich der Konvent an St. Mauritius auf, die Klosterbauten wurden versteigert und die finanziellen Grundlagen der Pfarrkirche entzogen. Der westliche, ehemalige Nonnenbereich kam 1807 in Privatbesitz; 1830 brach man die Kirche wegen Bauschäden bis auf den Unterbau ab, 1859/60 folgte der vollständige Abbruch der romanischen Kirche.

Den repräsentativen neugotischen Neubau stiftete der Kölner Bürger Heinrich Nikolaus Frank; nach Plänen von Vincenz Statz entstand 1861–1866 eine dreischiffige Basilika aus gelbem Backstein, geweiht 1865, der Turm wurde 1866 vollendet. Dieser trägt eine Mauritiusfigur; die Portalskulpturen (Mauritiusmartyrium, St. Dionysius, St. Reinoldus) schuf 1878 P. Fuchs.

Nach schweren Kriegsbeschädigungen integrierte Fritz Schaller 1956–1957 den erhaltenen Turm und die unteren Partien von Langhaus und Chor in einen Neubau: eine querliegende, polygonale Einraumkirche mit polygonalem Querhaus und Chor; das frühere Langhaus wurde als lichter Innenhof mit überdachten Seitengängen zwischen Kirche und Turm gefasst.  Diese Nachkriegsanlage bildet – nach der mittelalterlichen Romanik und der Neugotik – den dritten Kirchenbau am Ort.